На 27 ноември 1903 г. Wilhelm Hauschild пише писмо подписано от 180 негови колеги до своя работодател, Friedrich Bayer and Co., търсейки подкрепата на компанията за стартиране на спортен клуб. Компанията се съгласява да подкрепи инициативата и на 1 юли 1904 г.  В крайна сметка това допринесе за разделение в клуба и на 8 юни 1928 г. футболистите сформират отделна асоциация Sportvereinigung Bayer 04 Leverkusen която включва също играчите на хандбал, лека атлетика и бокс, докато гимнастичките продължават като TuS Байер 04 Леверкузен. SV Bayer 04 Leverkusen взе със себе си традиционните цветове на клуба червено и черно, като гимнастичките възприеха синьо и жълто.  През този период и през 30-те години на миналия век Байер 04 Леверкузен играе футбол в трета и четвърта дивизия. През 1936 г. те печелят повишение във втория най-висок клас на игра за периода. Това беше и годината, в която клубът носеше за първи път кръста „ Байер “, който все още се вижда на екипите им. Те се появяват за първи път в горната лига през 1951 г. в Оберлига Запад и играят там до 1956 г.  SV Bayer 04 Leverkusen направи нещо като пробив през 1968 г., като спечели титлата в дивизията, но не успя да премине през плейофния кръг до първа дивизия. Клубът изпада отново през 1973 г., но бързо се завръща в това, което сега се нарича 2.Бундеслига след само един сезон, прекаран в трета дивизия. Четири години по-късно клубът си осигури място в Бундеслигата, за да започне да играе там през сезон 1979-80.  До средата на 80-те години на миналия век Байер 04 Леверкузен се наложи в горната половина на таблицата на лигата и беше добре установен там до края на десетилетието. През това време, през 1984 г., двете половини на клуба, които се бяха разделили повече от половин век по-рано, бяха обединени отново като TSV Bayer 04 Leverkusen eV. Новият клуб взе червено и бяло за свои цветове.  Освен че се превърна в утвърдена страна в Бундеслигата, клубът спечели първите си отличия с победа в Купата на УЕФА през 1988 г.  Клубът спечели следващото си отличие през 1993 г. с победа с 1-0 в DFB-Pokal над изненадващо Аматьорски отбор на Hertha BSC на 12 юни 1993 г.

​

Отборът спечели поредица от четири втори места от 1997 г. до 2002 г. Финалите от 2000 г. и 2002 г. бяха сърцераздирателни за привържениците, тъй като и в двата случая отборът имаше титлата в Бундеслигата в ръцете си.  Сезон 2002 е „Тройният ужас“, тъй като Байер Леверкузен също беше победен с 4–2 на финала на DFB-Pokal от Шалке 04 и загуби финала на Шампионската лига на УЕФА с 2–1 от Реал Мадрид, което също доведе до някои от англоезичните медии дублирайки ги " Neverkusen ". Леверкузен беше първият отбор, достигнал до финала на Шампионската лига, без никога да е печелил национално първенство. В допълнение, петима членове на отбора на Байер Леверкузен също бяха членове на националния отбор на Германия, който загуби финала на Световното първенство през 2002 г.  През 2009 г. Леверкузен представи Юп Хайнкес, който преди това ръководеше Байерн Мюнхен след напускането на Юрген Клинсман, като свой нов мениджър. През сезон 2010–11 Байер Леверкузен завършва като вицешампион, като по този начин се класира за Шампионската лига за първи път от 2005 г. насам. Въпреки това, Хайнкес реши да не удължи договора си и напусна Байер Леверкузен в края на сезона на 2011 г.  През октомври 2022 г., Леверкузен назначи Шаби Алонсо за старши треньор в първата си старша мениджърска роля. През 2023–24, първият пълен сезон на Алонсо начело, Леверкузен постигна значителни национални и европейски постижения, подкрепени от ефективно изграждане на отбора и стратегически подписвания. До началото на 2024 г. те бяха поставили нов клубен рекорд за най-дълъг непобеден старт на сезон, последван от подобряване на рекорда на Бундеслигата за най-дълга непобедена серия от клуб в всички състезания с 25 мача без загуба, последвани от подобряване на европейския рекорд на европейските „топ 5 лиги“ Бундеслига, Висша лига, Примера дивисион, Лига 1, Серия А, поставен от ФК Ювентус през 2011 г. и 2012 г. от 43 крос-състезателни задължителни мача подред без поражение. На 14 април 2024 г. Леверкузен бяха короновани за шампиони на Бундеслигата за първи път, след като победиха Вердер Бремен с 5–0, слагайки край на серията от 11 последователни титли на Байерн Мюнхен. Това беше първият трофей на клуба след спечелването на DFB-Pokal 1992–93.